哈工大（深圳）陈芬儿院士团队游恒志老师课题组ACS Catal.：非均相手性铜催化剂用于不饱和酮以及亚胺的不对称共轭加成

导语

对映选择性共轭加成反应是合成光学活性分子的有力方法。均相手性催化剂已得到广泛应用，但手性非均相催化剂的探索较少且仍然具有挑战性。近日，哈工大（深圳）陈芬儿院士团队游恒志老师课题组报告了一种聚合物负载的铜催化剂，该催化剂在酮和亚胺的不对称共轭加成反应中表现出高反应性和对映选择性。相关成果发表在ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.2c02056）。

前沿科研成果

非均相手性铜催化剂用于不饱和酮以及亚胺的不对称共轭加成

铜催化有机金属试剂与α,β-不饱和化合物的不对称共轭加成（ACA）已成为构建碳-碳键的稳健且通用的途径，并且是合成化学中最重要和最有用的反应之一。但是ACA 反应中涉及手性非均相催化剂的报道相当有限。手性非均相催化剂与均相催化剂相比具有几个优点。首先，它们易于处理、昂贵的有机配体可以很容易地分离和重复使用。此外，可以最大限度地减少金属残留对产品的污染。并且，随着的连续流技术的发展，在流动的填充床反应器中使用非均相催化剂进一步证明了它们的优点，符合绿色化学概念。最后，多相催化剂的开发是提高周转数（TON）的最有效途径之一，作为评价催化剂效率的指标和工业应用的关键因素，展现出巨大的潜力。
该研究受到Waldmann、Salvadori教授工作的启发。尽管前期的研究中仅报道了中等收率和对映选择性，但它们为设计新的手性多相催化剂提供了非常有意义的见解。作者认为ACA反应中使用的现有非均相催化剂催化性能低下的两个主要原因。一个可能的原因是在经典机理中，金属和配体比例在均相和聚合物负载系统中的活性配合物为1:2。在均相环境下金属与配体是自由的，但是在非均相条件，配体锚定在载体上，失去了灵活性。配体锚定的两个聚合物之间的挤压可能导致配体与铜之间的不确定性，导致金属流失，如先前研究中的铜浸出。另一方面，现有的手性多相催化剂设计都将聚合物-载体从配体的胺侧锚定。作者认为它们的锚定位点离活性中心太近，具有大空间位阻的聚合物结构会对这一侧的催化过程产生更大的负面影响（图1）。因此，作者选定亚磷酰胺配体骨架6'位修饰4-乙烯基苯基，并使用铜(I)噻吩-2-羧酸（CuTc）作为铜源。在均相环境下观察到了CuTc和修饰后配体的线性效应。这表明配体位点和铜中心之间的比例为1:1。通过新的配位进一步证实了催化剂稳定性的提高，在实验过程中没有观察到金属浸出。

图1. 用于ACA反应的多相催化剂的方法（来源：ACS Catalysis）

通过锚定得到两种非均相催化剂。以二乙基锌试剂与反式苯甲丙酮作为模型反应来测试这些催化剂的活性。两种催化剂都被证明是高效的非均相手性催化剂。但是由于具有高溶胀，其中一个催化剂并不适用该反应体系。为了进一步探究该催化剂的反应机制，作者进行了系列表征（图2、3）固体核磁与红外均显示出，配体在负载过程中稳定存在。XPS确定了Cu与P配位，并且Cu是一价。经过ICP与元素分析，确定金属铜与配体的1:1关系。在EDS表征中，能够看到，Cu与配体是均匀分布的，并且在TEM中观察到了金属纳米粒子，经测量，晶面间距为0.2068 nm与Cu(1,1,1)晶面相符。

（来源：ACS Catalysis）

（来源：ACS Catalysis）

最后，该催化剂用于不饱和酮、亚胺、伊索克酸等复杂分子衍生物的底物拓展。且在连续流条件下，进行了克级反应。

（来源：ACS Catalysis）

（来源：ACS Catalysis）

（来源：ACS Catalysis）

总结与展望： 本文报道了手性非均相催化剂催化不对称共轭加成反应。从金属与配体在载体上的配体关系进行研究，不仅获得高收率以及对映选择性，也在合成此类催化剂上提供了一种思路。也是一种潜在的不对称催化反应规模化生产的方法。该研究得到广东省和深圳市科创委No. 2021A1515110366、JCYJ20190806142203709、JSGG20191129114029286、JSGG20201103153807021等项目的支持。

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哈工大（深圳）陈芬儿院士团队简介

陈芬儿院士： 陈芬儿院士长期从事合成药物化学和制药工程研究。独创5大类13个品种原料药生产新工艺，建成了16条工业生产装置。针对我国维生素H生产技术长期空白产品依赖进口局面，发明了氯霉胺催化醇解技术，在国际上首创催化立体选择性维生素H生产新工艺，技术水平国际领先。

针对二芳胺类精细化学品高污染高能耗的传统生产模式，发明了脂环烃芳香化制备二芳胺清洁工业生产技术，并创立了双氯灭痛类解热镇痛原料药的绿色生产新工艺。

针对芳基丙酸类原料药工艺过程非均相催化技术传质传热难题，发明了均相自催化芳基缩酮重排技术，为同类产品建立了共性支撑技术。

针对天然资源制约喜树碱类抗癌原料药产业可持续发展的瓶颈，开发了世界第一条喜树碱类原料药化学不对称全合成生产工艺，并建成4条生产线。

以第一完成人获国家发明二等奖1项、国家科技进步二等奖1项，省部级科技进步奖一等奖3项、中国专利金奖1项。在Chem. Rev.、Angewan. Chem. Int. Ed.、J. Med. Chem.、ACS. Catal.、Org. Lett.、Acta Pharm. Sin. B、Eur. J. Med. Chem.、Adv. Synth. Catal. 等期刊发表学术论文300余篇，担任多本中英文期刊主编和编委，已申请中国、美国、欧盟等发明专利140余项，授权中外专利50余件，主参编学术著作7部。获得何梁何利科学与技术进步奖、全国优秀科技工作者、上海市十大科技精英、全国化工先进工作者等多项奖励与荣誉。 游恒志教授： 游恒志，哈尔滨工业大学（深圳）教授，博士生导师；主要研究方向，结合我国生物医药/制药行业的研发痛点和应用需求，探索研究更加绿色、高效、安全、智能化、自动化的应用型制造生产技术：（1）基于微通道连续流技术的化学反应研究；（2）结合自动化高通量连续流系统平台，应用人工智能算法，在化学反应中的预测、设计和优化；（3）产业导向的药物中间体、功能分子等生产工艺研究。
游恒志教授2012年本科毕业于上海大学应用化学专业，获工学学士学位，师从龚和贵教授；2017年以University College最优等荣誉毕业于英国牛津大学化学系，获有机化学博士学位，导师为Prof. Stephen. P. Fletcher教授（2016年世界诺贝尔化学奖获得者Prof. Bernard. L. Feringa教授学生）；博士期间参与欧盟科学合作基金项目研究，专注在手性不对称催化合成领域的化学研究，并参与了国际制药公司葛兰素史克（GSK）和默克（Merck）的医药研发项目实习。在此期间，发表顶尖国际期刊Nature论文和其他高质量研究成果，并获得牛津大学Univ GA Paul奖学金、英中协会非凡杰出学生奖、国家优秀自费留学生奖学金等；2017年4月以Vertex Fellow身份加入美国Vertex生物医药公司，参与囊肿性纤维化（CF）等两个全球新药项目的临床前药物设计开发和生产工艺研究；2018年9月加入哈工大（深圳）理学院，入选哈工大2018年“青年拔尖人才计划”，同年入选深圳市国家级领军人才计划；2019年入选深圳市南山区A类领航人才；2021年入选深圳市南山区青联委员。

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